TUBERKULOZA (TB)
I ZARAZA VIRUSOM LJUDSKE IMUNODEFICIJENCIJE (HIV)

Prim. dr Eva Panić

ZC “Dr Radivoj Simonović”, Sombor, Grudno odelenje
ipanic@EUnet.yu

UVOD

          Danas smo svedoci  pojave  da  se,  uprkos  mnogim optimističkim predvidjanjima , zarazne bolesti nisu iskorenile, već nasuprot tome, nastavljaju da budu vodeći uzrok smrti u svetu, odnoseći godišnje veći broj žrtava nego kardiovaskularne bolesti. Medju zaraznim bolestima, TB je vodeći uzrok smrti kod odraslih i procenjuje se da godišnje oko 2 miliona ljudi umire od ove bolesti. Smatra se da je oko trećine čovečanstva zaraženo M.tuberculosis-om i nalazi se pod rizikom obolevanja od aktivne TB.

         Iako je udruženost TB i AIDS-a opisana veoma rano nakon otkrivanja prvih slučajeva obolelih od AIDS-a (1981), ovoj izuzetno važnoj pojavi nije posvećena dovoljna pažnja sve do početka devedestih godina dvadesetog veka.

         Širenje infekcije HIV u svetu oslabilo je otpornost ljudi prema TB. Infekcija HIV-om  je najsnažniji faktor rizika za progresiju latentne TB infekcije u aktivno obolenje. HIV pandemija zaustavila je proces eliminacije TB u SAD-u i poništila je mnoge  ranije mukotrpno ostvarene  rezultate  kontrole  obolevanja  od  ove  bolesti u zemljama u razvoju. Medju svim obolenjima udruženim sa HIV-om, TB je od posebnog značaja jer se zaraza prenosi vazdušnim putem i jer se radi o bolesti koja je izlečiva i potencijalno sprečiva putem hemioprofilakse. To je bolest čija je incidenca kod obolelih od AIDS-a skoro 500 puta viša nego u opštoj populaciji. Njen tok  je  kod  HIV  inficiranih dramatično drugačiji  nego kod imunokompetentnih osoba. Ona je najčešća bolest udružena sa HIV-om sa  neposrednom  životnom ugroženošću i ona je  prva klinička manifestacija AIDS-a – sindroma stečene imunodeficijencije.

        Poseban problem predstavlja porast broja obolelih od multirezistentne TB (MDRTB). Pacijenti sa kavitarnom TB, HIV infekcijom i oni rodjeni u zemljama gde je TB endemska su pod povećanim rizikom obolevanja od MDRTB.

        Velika opasnost od izbijanja čitavih epidemija TB kako one izazvane sojem M. tuberculosis osetljive na  antituberkulotike prvog reda tako i MDRTB, postoji u bolnicama gde se leče oboleli od HIV infekcije i intravenski narkomani, ustanovama za zbrinjavanje beskućnika i u zatvorima. Alarmantno povećanje broja obolelih u zatvorima  u  mnogim  zemljama u svetu dovodi se u direktnu vezu sa povećanim brojem zatvorenika zaraženih HIV-om ili obolelih od AIDS-a (1,3,4,5,8,11,13,14).

INFEKCIJA HIV I OSETLJIVOST PREMA TB

        HIV pozitivne osobe su pod značajno većim rizikom od primarne TB, reaktivacije latentne TB infekcije ili nove epizode bolesti nastale zbog egzogene reinfekcije, nego HIV negativne. Putem DNA fingerprinting-a (restriction fragment length polymorphism-RFLP) nedvojbeno je dokazana egzogena reinfekcija koja može da bude odgovorna i za pojavu recidiva TB medju HIV  pozitivnim  osobama, a  nakon  uspešno  sprovedene  i završene terapije antituberkuloticima, u vreme  kada  je osoba već  bila  HIV  pozitivna.

      Osetljivost  prema TB je  vezana  za   citokine  koje   produkuju  T  limfociti. Th1 limfociti koji produkuju interferon-gama imaju centralnu ulogu u antimikobakterijalnom imunskom odgovoru. Za razliku od Th1 limfocita, Th2 limfociti , koji  proizvode   interleukin-4 i interleukin-10 ne doprinose   antimikobakterijskom imunitetu. Kada se limfociti periferijske krvi HIV inficiranih osoba sa TB izlože dejstvu M.tuberculosis in vitro,oni proizvode manje gama interferona  ali iste količine interleukina-4 i interleukina-10 u poredjenju sa limfocitima HIV negativnih osoba koje boluju od TB. Ovi podaci sugerišu mogućnost da smanjeni imunski odgovor Th1 limfocita doprinosi povećanoj osetljivosti HIV pozitivnih prema TB (2).

TB I TOK INFEKCIJE HIV

  Izlaganje alveolarnih makrofaga i limfocita HIV pozitivnih osoba dejstvu M. tuberculosis in vitro dovodi do intenziviranja retrovirusne replikacije. Pleuralna tečnost od pacijenata sa TB dovodi do povećanja replikacije HIV-a u aktiviranim limfocitima, a kod HIV inficiranih sa plućnom TB, koncentracija retrovirusnog RNA u bronhoalveolarnom lavatu je najviša u delovima pluća zahvaćenim TB-om. M.tuberculosis možda povećava replikaciju HIV-a indukcijom makrofaga na proizvodnju alfa tumor nekrotizirajućeg faktora, interleukina-1 i interleukina-6.

        Mnogobrojne kliničke studije nedvosmisleno su dokazale štetan uticaj TB na tok infekcije HIV. Rizik umiranja kod HIV pozitivnih pacijenata sa TB dvostruko je viši nego kod HIV pozitivnih bez TB, nezavisno od broja CD4 subpopulacije T limfocita/ml i ova pojava izgleda da je više u vezi sa progresijom infekcije HIV nego sa TB (2).

KLINIČKA  SLIKA

        TB se obično javlja u HIV pozitivnih bez prethodno postojećeg AIDS-a uglavnom zbog toga što je M. tuberculosis virulentniji od drugih patogena udruženih sa HIV-om kao što su Pneumocystis carinii i M. avium kompleks. Zbog toga je više verovatno da se TB javi u ranijem stadijumu imunodeficijencije. Zato dijagnoza TB može da omogući ranu  identifikaciju  infekcije HIV , primenu antiretrovirusne terapije i na taj način smanjenje dalje transmisije virusa.

        Kod osoba inficiranih HIV-om intenzitet i obim simptoma TB veći je nego kod HIV negativnih i vodi rapidnom  smrtnom  ishodu  ukoliko  se  odmah ne započne lečenje. Povišena telesna temperatura, gubitak telesne težine, slabost, mogu biti znak TB ali i znaci M. avium complex infekcije, limfoma, citomegalovirusne infekcije ili sindroma opšteg propadanja zbog AIDS-a.

         Kašalj i bol u grudima su veoma česti pošto većina pacije-                                                                                                                                                                                                      nata sa TB ima i TB pluća. Napadi groznice i jeze, hipotenzija i akutni respiratorni distres mogu da nastupe kod onih sa diseminovanom TB. Lokalizovani simptomi zavise od organa koji su  zahvaćeni TB-om  sa uporedo postojećim komplikacijama povezanim sa HIV-om.

Lokalizacija bolesti

         Plućna TB se javlja u 70-90% obolelih uključujući i većinu  obolelih  od ekstrapulmonalne TB. Učestlost ekstrapulmonalne TB kreće se od 40-80% i povećava se sa ozbiljnošću imunosupresije i preduzetim dijagnostičkim procedurama. Diseminovana bolest i limfadenitis su najuobičajenije posledice bakterijemije M. tuberculosis, izuzetno retke u bolesnika bez infekcije HIV  zabeležene  u 20-40% HIV inficiranih obolelih od TB.

        Cervikalne, supraklavikularne i aksilarne limfne žlezde najčešće su lokalizacije za periferni limfadenitis. Intratorakalne i intraabdominalne limfne žlezde, koje su inače retko mesto za TBC kod  osoba  bez infekcije HIV, često su zahvaćeni kod HIV pozitivnih sa uznapredovalom imuno-deficijencijom. TB-om zahvaćene limfne žlezde kod HIV pozitivnih  osoba  imaju  povećanu  tendenciju  za  stvaranje kazeozne  nekroze  što dovodi do učestalog stvaranja apscesa, fistula i neobičnih lokalizacija infekcije. Retroperitonealne limfne žlezde mogu da erodiraju u zid želuca ili pankreasa, medijastinalne limfne žlezde u ezofagus, traheju ili bronh, a mezenterične limfne žlezde u donji intestinum.

         Abdominalna TB najčešće se javlja  u  obliku visceralnih lezija i nekrotične intrarabdominalne  limfadenopatije za razliku od HIV negativnih gde se više javlja ascites i zadebljanje omentuma.

         Zahvaćenost centralnog nervnog sistema javlja se u 5-10% HIV pozitivnih sa TB-om. Najčešći je meningitis ali se često javljaju i tuberkulomi. Urinokultura na BK je pozitivna kod većine sa diseminovanom TB, ali lokalizovana TB bubrega je retka. U neretku ekstrapulmonalnu lokalizaciju bolesti spada i pleuralna i perikardijalna TB, a koža i meka tkiva mogu da budu zahvaćeni kao rezultat hematogene diseminacije (npr. apsces dojke, mozga itd.). Kostna srž može takodje da bude zahvaćena, na šta treba pomisliti naročito kada su udruženi povišena telesna temperatura (iznad 39,5C), milijarno rasejanje u plućima na radiografiji grudnog koša i povišene vrednosti alkalne fosfataze i laktatne dehidrogenaze u serumu.

        Uopšteno gledajući, osobe sa većim brojem CD4 limfocita (> 200/ml) češće imaju klasičnu kliničku sliku TB dok oni sa manjim brojem CD4 limfocita (<200/ml) češće atipičnu (npr. medijastinalnu adenopatiju kao kod HIV negativne dece sa primarnom TB). U stvari, neke atipične prezentacije predstvaljaju prave tipične kliničke slike primarnog obolenja vrlo dobro poznatog pedijatrima. One, kod HIV pozitivnih, verovatno predstavljaju rezultat neadekvatnog imunskog odgovora na M. tuberculosis.

Radiografski nalaz

        Radiografski nalaz grudnog koša korelira sa stepenom imunosupresije izazvane HIV-om. Medju bolesnicima sa relativno dobro očuvanom imunskom funkcijom (broj CD4 limfocita >200/ml) sa pozitivnom tuberkulinskom reakcijom i bez drugih infekcija udruženih sa HIV-om, Rtg nalaz je često identičan onom kod imunokompetentnih osoba uključujući kavitacije i infiltrate gornjih režnjeva. Za razliku od toga, kod ozbiljnije imunokompromitovanih, Rtg nalaz grudnog koša tipičan je za nalaz kod primarne TB imunokompetentnih pacijenata, kao što su hilarna adenopatija, pleuralni izliv ili milijarno rasejanje.

         Hilarna adenopatija, pleuralni izliv i kavitacije su od veoma velikog dijagnostičkog značaja pošto se oni retko javljaju kod P. carnii pneumonije (ovde su tipični difuzni intersticijalni infiltrati) ili citomegalovirusnog pneumonitisa. Hilarna adenopatija i pleuralne efuzije mogu da prate i Kaposijev sarkom ili limfom ali kod ovih bolesti obično postoje i ekstrapulmonalne  manifestacije bolesti. Kokcidioidomikoza i histoplazmoza mogu da  prouzrokuju  Rtg  znake koje imitiraju TB ali, difuzni infiltrati su tipičniji, ekstrapulmonalne manifestacije su dobro izražene a rezultati seroloških proba na gljivičnu infekciju često pozitivni. Kada su prisutne kavitacije, dijagnoza TB je često olakšana nalazom mikobakterija putem direktne baciloskopije. Milijarno  rasejanje se može javiti i kod pneumonije izazvene P. carinii, Kaposi-evog sarkoma i gljivičnog obolenja, a infiltrati u gornjim plućnim  poljima mogu da se jave kod osoba sa pneumonijom izazvanom  P. carinii  koji primaju aerosolizovan pentamidin u profilaktičke svrhe. Normalan Rtg nalaz grudnog  koša  ne isključuje  dijagnozu plućne TB jer  Rtg  znaci  mogu kasniti iza brze evolucije aktivnog obolenja.

         Kod bolesnika sa intratorakalnom adenopatijom nalaz kompjuterizovane tomografije grudnog koša obično ukazuje na pakete uvećanih limfnih žlezda često sa centralnim poljima niskog denziteta koji odgovaraju kazeoznoj nekrozi. Kod bolesnika sa disemnovanom TB, CT nalaz abdomena ukazuje na intraabdominalnu limfadenopatiju i fokalne lezije jetre ili slezine, a kod zahvaćenosti CNS-a nadju se hipodenzne zone u moždanoj masi (1,3,4,6,7).

POSTVALJANJE DIJAGNOZE

         Pošto su klinčke manifestacije TB kod HIV pozitivnih često nespecifične, postavljanje dijagnoze TB je ponekad veoma teško. Mnogi HIV pozitivni bolesnici sa TB su umrli ili bili produženo hospitalizovani pre postavljanja dijagnoze TB.                                                

      Snižena tuberkulinska kožna osetljivost, atipična radiografski izgled, postojanje  drugih  infekcija povezanih sa  HIV-om mogu  da  maskiraju TB. U svakom slučaju, greška  da se ne posumnja  na TB najčešći je razlog za kasno postavljenu dijagnozu. Na TB se mora pomisliti kada  osoba  inficirana HIV-om  ima  nerazjašnjenu  povišenu telesnu  temperaturu, kašalj, plućne infiltrate, limfadenopatiju, meningitis, apsces mozga, perikarditis, pleuritis ili intraabdominalne, muskuloskeletne ili kutane apscese. Verovatnoća za postojanje aktivne TB povećana je medju HIV pozitivnim pacijentima koji su ranije bolovali od TB, čiji  je tuberkulinski  test  pozitivan, ili koji  su  emigrirali  iz zemlje ili pripadaju rasnoj ili etničkoj grupi sa visokom prevalencom TB. Skorašnja hospitalizacija  u  bolnici  sa nozokomijalnom epidemijom TB, beskućništvo, intravenska narkomanija, alkoholizam, skorašnji boravak u zatvoru  gde ima  obolelih od TB takodje moraju ozbiljno da se razmatraju  kao faktori  rizika za postojanje aktivne TB.             

        Direktna baciloskopija sputuma je  pozitivna kod  30-70% HIV pozitivnih obolelih od TB. Kod osoba sa manje izraženom  imunodeficijencijom kod kojih radiografski nalaz odgovara promenama kod postprimarne TB, senzitivnost direktne baciloskopije je slična kao kod imunokompetentnih bolesnika sa postprimarnom TB. Kod HIV pozitivnih sa težim stepenom imunodeficijencije sa radiografskim promenama karakterističnim za  primarnu  ili  milijarnu  TB senzitivnost razmaza  sputuma na mikobakterije je niža nego kod imunokompetentnih odraslih osoba. Ukoliko je davanje sputuma otežano, ono mora da se indukuje primenom nebuliziranog hipertoničnog rastvora kuhinjske soli. Pregled gastrolavata takodje je koristan, naročito kod

dece. Fiberoptička bronhoskopija sa bronhoalveolarnom lavažom i transbronhijalnom  biopsijom je korisna. Za vreme bronhoskopije mogu  se  dobiti  uzorci  iz uvećanih medijastinalnih limfnih žlezda.

      Periferijske uvećane limfne žlezde koje su razmekšale i fluktuiraju mogu da se aspiriraju perkutano. U nekim serijama  i do 90% sumnjivih limfnih žlezda sadrži acidorezistentne bacile (ARB). Kod  diseminovane TB, biopsije kožnih lezija sadrže ARB ili granulome. Ponekad je neophodno raditi biopsiju moždanog tkiva. Cerebrospinalna tečnost je ili normalna ili  pokazuje  promene tipične za  specifični meningitis. ARB se retko nadju u pleuralnoj tečnosti. Krv  i  urin  treba da se kultivišu na mikobakterije. U nedostatku lokalizovanog nalaza i podobnog uzorka za analizu, biopsija kostne srži i/ili jetre može da bude korisna kod diseminovane TB. Kod 40% HIV pozitivnih osoba sa TB, u stolici se nalaze ARB. Ovi bolesnici skoro po pravilu imaju i pozitivan razmaz sputuma na ARB a retko imaju kliničke znake gastrointestinalne TB. Tako, M. tuberculosis izolovan iz stolice generalno uzevši nije  indikativan za ekstrapulmonalnu TB i  najverovatnije  predstavlja organizme iz progutanog sputuma.

         Klasične mikrobiološke metode za otkrivanje M. tuberculosis često su nedovoljno brze s obzirom da lečenje aktivne TB  kod inficiranih HIV-om   treba početi što pre uz što raniji  nalaz osetljivosti uzročnika  na  lekove s obzirom na visoku  prevalencu MDRTB medju ovim pacijentima. DNK probe kod  kojih se vrši hibridizacija nukleinskih kiselina mogu da identifikuju M. complex nakon dva  časa od početka  rasta a putem tehnike  reakcije lančane polimerizacije-PCR, M. tuberculosis se  otkriva u kliničkom materijalu za 6-8 sati. Metode brze hibridizacije postoje i za identifikaciju M. avium, M. intracellulare kao i nekoliko drugih netuberkuloznih mikobakterija. Pošto  kod ovih bolesnika mogu da budu prisutne  i mešane infekcije, pozitivan test hibridizacije za M. avium npr. ne isključuje  istovremeno  prisustvo i M. tuberculosis.  M. bovis i M. bovis BCG pripadaju M. tuberculosis complex-u a  diferencijacija ovih mikobakterija  od M. tuberculosis vrši se klasičnim biohemijskim testovima.

     Iako su brze metode za identifikaciju često neophodne, one ne zamenjuju bojenje po Ziel-Nielsenu na ARB, koji nas obaveštava o indeksu kontagioznosti, ili metode kultivisanja mikobakterija koje omogućavaju testiranje osetljivosti na lekove. Bojenje po Ziehl Nielsen-u, metode kultivisanja mikobakterija i test osetljivosti na lekove vrše se kod svih bolesnika. Brzi dijagnostički testovi su skupi i prvenstveno se koriste onda kada će se na osnovu rezultata tih testova doneti hitna odluka o započinjanju  lečenja ili preduzimanju drugih dijagnostičkih postupaka. Najkorisniji su kod uzoraka iz respiratornog trakta, gde je pozitivan test bojenja na

ARB, gde je senzitivnost i specifičnost viša od 95%. U uzorcima sputuma sa negativnim nalazom

ARB senzitivnost je od 40-77% a specifičnost viša od 95%.

      U inficiranih HIV-om sa pozitivnim razmazom kod kojih je sumnja na postojanje aktivne TB srednjeg stepena ili niska ove brze metode mogu biti od pomoći. Na primer kod bolesnika sa pozitivnim razmazom i M. avium  complex bakterijemijom koji nije u visoko rizičnoj grupi obolevanja  od TB, uporedno postojanje aktivne TB je malo verovatno ali potencijalno veoma značajno. Pozitivan  rezultat nekog od brzih dijagnostičkih testova odrediće promptno započinjanje antituberkulozne terapije dok negativan rezultat uveliko smanjuje sumnju na postojanje aktivne TB i omogućava primenu terapije usmerenu protiv atipičnih mikobakterija.

      Kod HIV pozitivnih sa negativnim razmazom sputuma i sa viskom stepenom kliničke sumnje da se radi  o  aktivnoj  TB treba dati antituberkulotike bez obzira na razultat brzih dijagnostičkih testova. Na primer, kod osobe sa klinički evidentnom milijarnom TB i negativnim razmazom sputuma na ARB, negativni brzi dijagnostički testovi ubrzaće primenu invazivnih dijagnostičkih postupaka. Kada je razmaz negativan a klinička sumnja na aktivnu TB srednje izražena, brzi testovi su takodje korisni, jer pozitivan rezultat ubrzaće započinjanje primene antituberkulotika  a  primena  bronhoskopije  neće  biti neophodna. Negativan rezultat neće moći da isključi postojanje aktivne TB i moraće da se primene drugi dijagnostički postupci. U HIV pozitivnih sa negativnim razmazom i niskim stepenom sumnje da se radi o aktivnoj TB, brzi testovi nisu od pomoći te zbog njihove skupoće ne treba  da  se primenjuju.

      DNK fingerprinting pojedinih izolata M. tuberculosis omogućava identifikaciju specifičnih sojeva i daje informaciju  o  transmisiji  bolesti medju bolesnicima. Rezultati se uporedjuju  sa kompjuterizovanim uzorcima i na taj način dobijaju se podaci o kretanju pojedinih sojeva. Iako se ranije mislilo da je oko 90% slučajeva tuberkuloze u SAD-u rezultat reaktivacije infekcije stečene u prošlosti, metodom RFLP dokazano je da je oko 50% slučajeva rezultat nove infekcije medju HIV pozitivnim osobama, kao i medju HIV negativnim u gradskim sredinama. Test RFLP takodje je koristan i kada se dva različita izolata M. tuberculosis od istog bolesnika  razlikuju  po  osteljivosti na

antituberkulotike. Uzrok može da  bude to što je inicijalni izolat postao rezistentan  za vreme terapije ili je pacijent mogao  u  medjuvremenu, izmedju  dva  izolata da se inficira novim sojem M. tuberculosis.

      Poseban problem u dijagnsotici predstavlja razlučivanje TB od bolesti uzrokovane kompleksom M. avium. TB se obično javlja kao prva manifestacija AIDS-a, radiografksi nalaz obično sugeriše mikobakterijsku infekciju a pleuritis je često prisutan. ARB u stolici obično se nalaze samo kod onih sa pozitivnim razmazom sputuma. Za razliku od ovog, bolest uzrokovan sa kompeksom M. avium javlja se obično kod bolesnika sa ranije postojećim AIDS-om, radiogram grudnog koša često ne ukazuje na mikobaketrijsko obolenje a pleuritis se retko javlja. Stolica je pozitivna na ARB, dok sputum to nije, jer je ovde verovatno mesto ulaska infekcije gastrointestinalni trakt (2,6,7,11,12).

LITERATURA

      1.Barnes P, Bloch A, Davidson P, Snider DJr. Tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1991;324:1644-1650.

      2.Havril D, Barnes P. Tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. N Eng J Med 1999;340:367-373.

      3.Shafer R, Edlin B. Tuberculosis in patients infected with human immunodeficiency virus: Perspective on the past decade. Clin Infect Dis 1996;22:683-704.

      4.Hopewell Ph.Impact human immunodeficiency virus infection on the epidemiology, clinical features, management and control of tuberculosis. Clin Infect Dis 1992;15:540-547.

      5.Farmer PE. Infections and inequalities: The modern plagues. Berkeley:University of California Press;1988:45-129.

      6.Brudney K, Dobkin J. Resurgent tuberculosis in New York city: Human immunodeficiency virus, homelessness and the decline of tuberculosis programs. Am Rev Respir Dis 1991;144:745-749.

      7.Sepkowitz K, Raffalli J, Riley L, Kiehn T, Armstrong D. Tuberculosis in the AIDS era. Clin Microbiol Rev 1995;8:180-199

      8.Centers for Disease Control and Prevention . Prevention and treatment of tuberculosis among patients infected with human immunodeficiency virus:   Principles of therapy and revised recommendations. Morbidity and mortality weekly report,1998;47(No.RR-20):1-58.

      9.Fischl M, Daikos G, Uttamchandani R, Poblete R, Moreno J, Reyes R, Boota A,Thompson L, Cleary T, Oldham S, Saldana M, Lai S. Clinical presentation and outcome of patients with HIV infection and tuberculosis caused by multiple-drug resitant bacilli. Ann Intern Med 1992;117:184-190

      10.Ferreira M, Ferrazoli L, Palaci M, Salles P, Medeiros L, Novoa P, Kiefer C, Schechtmann M, Kritski A, Johnson W, Riley L, Ferreira O Jr.Tuberculosis and HIV infection among female in-mates in Sao Paulo,Brazil: A prospective cohort study. J Acquir Immune Defic Syndr 1996;13:177-183.

      11.Bloom B, Murray C. Tuberculosis:Commentary on a reemergent killer.  Science 1992;257:1055-1063.

      12.Kaye K, Frieden T. Tuberculosis control:the relevance of classic principles in an era of acquired immunodeficiency syndrome and multidrug resistance. Epidemiol Rev 1996;18:52-62.

      13.Frieden T, Fujiwara P, Washko R,Hamburg M. Tuberculosis

in New York city-turning the tide. N Engl J Med 1995;333:229-233.

      14.Frieden T, Sterling T, Pablos-Mendez A, Kilburn J, Cauthen G, Dooley S. The emergence of drug-resistant tuberculosis in New York city. N Engl J Med 1993;328:521-526.

Crtica o autoru: Prim dr Eva Panić je lekar specijalista pneumoftiziolog sa preko 20 godina radnog iskustva. Od 2003. godine je sekretar Grupe za tuberkulozu Evropskog respiratornog društva (ERS – European Respiratory Society) a od 2005. godine podpredsednik Pneumoftiziološke sekcije Društva lekara Vojvodine SLD.